ABSTRACTS DES JDHD 2001

Transplantation d’îlots chez 7 diabétiques de type 1 avec une immunosuppression sans corticoïdes
C. Thivolet

Service d’Endocrinologie, Diabète, nutrition
Hôpital Edouard Herriot
Place d’Arsonval, 69003 Lyon

Islet transplantation in seven patients with Type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid free immunosuppressive regimen. AMJ Shapiro et al, N Engl J Med 2000, 343: 230-238

RESUME

Sept patients présentant un diabète de type 1 avec une instablité glycémique les exposant à des hypoglycémies sévères ont bénéficié d’une greffe d’îlots avec un nouveau protocole d’immunosuppression ne comprenant pas de corticoides mais une association de sirolimus (Rapamune), tacrolimus (Prograf) et daclizumab (Zenapax). Les îlots obtenus après digestion de pancréas par la collagénase, ont été injectés par voie portale après ponction trans-hépatique. Tous les patients ont pu atteindre l’insulino-indépendance lors d’un suivi moyen de 11.9 mois, après l’injection d’u nombre moyen d’équivalent-îlots/kg de poids de 11547±1604. Tous les patients ont nécessité deux donneurs et un une 2° transplantation. L’équilibre glycémique était satisfaisant avec une HbA1C dans les valeurs normales, une réduction des excursions glycémiques et la disparition des comas hypoglycémiques. A la différence des protocoles habituels ou l’insulino-indépendance n’était obtenu que dans 8% des cas, ce nouveau protocole combinant l’absence de corticoides et un nombre suffisant d’îlots,  est associé à d’excellents résultats cliniques.

COMMENTAIRES

Le travail de l’équipe canadienne a été très largement médiatisé lors de sa publication. L’équipe d’Edmonton présente en effet des résultats qui sont très nettement supérieurs à ceux présentés par les équipes de greffes d’îlots depuis une vingtaine d’années. L’analyse du registre international de greffe d’îlots (1) est à ce titre très explicite. Après l’enthousiasme des années 80, le nombre de greffe d’îlots avait tendance à stagner et plusieurs grandes équipes nord-américaines avaient arrêté leur programme îlots. Les équipes ayant les meilleurs résultats ont identifié certains facteurs critiques (2), comme le nombre d’équivalent-îlots injectés, la durée de l’ischémie froide, l’âge du donneur. Toutefois dans ces conditions optimales, les résultats d’insulino-indépendance n’atteignaient pas 40% à un an de suivi. Au contraire, le travail d’Edmonton fait l’état, sur une série limitée de patients, de résultats impressionnants avec 100% de succès. Lors d’une analyse plus récente intégrant 13 patients , ce résultat est un peu moins bon mais reste exceptionnel avec plus de 90% de patients sans insuline. De plus, l’originalité du travail, est d’avoir su d’emblée présenter une solution à des patients ayant un risque métabolique vital avec des comas hypoglycémiques. La disparition de ces comas après la greffe, offre une nouvelle solution thérapeutique à ces patients. Les explications à ces bons résultats sont multiples. Tout d’abord l’immunosuppression des receveurs n’a pas comporté de corticoïdes. Le protocole habituel consistait en l’injection de doses massives de corticoïdes dans la semaine suivant la greffe pour la prévention du rejet aigu. Ces doses s’accompagnent habituellement d’une importante insulinorésistance. A coté de cette conséquence immédiate sur des îlots fragilisés par la procédure d’isolement, survient d’autres paramètres comme l’apoptose des cellules béta. Cette apoptose est d’origine multifactorielle et pourrait être favorisée par les corticoides. Les indications du travail d’Edmonton, concernaient des patients qui n’avaient pas atteint le stade de l’insuffisance rénale, et qui n’avaient pas besoin d’une greffe de rein concomitante. On peut supposer que le stade des complications notamment vasculaires de ces patients était moindre, de même que le degré d’immunisation. L’autre élément invoqué dans les bons résultats est la masse d’îlots injectés, qui est presque le double de du nombre d’îlots habituellement utilisés. Cette procédure qui est allé jusqu’à la ré-injection d’îlots si l’insulino-indépendance n’était pas obtenue, et qui concerne au minimum deux pancréas par receveur, pose le problème du nombre de donneurs. Face à la demande, il est clair que le nombre de pancréas disponibles, actuellement devant être partagés avec la greffe de pancréas, est un facteur limitant à cette technique. Un dernier facteur habituellement impliqué dans l’échec de la greffe d’îlots est la récidive de l’autoimmunité. A plusieurs reprises, cet aspect a été mis en évidence tant pour la greffe d’organe que pour la greffe d’îlots même en l’absence de compatibilité HLA et malgré une immunosuppression chronique. Dans l’article de Shapiro et coll, aucun anticorps anti-GAD n’a été retrouvé et un seul sujet avait des anticorps anti-IA2 avant la greffe sans augmentation du titre par la suite. On peut émettre l’hypothèse que le nouveau protocole d’immunosuppression avec notamment une phase d’induction avec le daclizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’interleukine 2, administré pendant 10 semaines avec de façon simultanée une combinaison sirolimus-tacrolimus, a contrôlé la récidive  autoimmune. Cet aspect est important à précisé notamment dans la perspective d’interventions au début clinique du diabète de type 1.

Au total, les conséquences de ce travail sont importantes. Tout d’abord, l’intérêt pour la thérapie cellulaire du diabète de type 1 a été fortement stimulé et plusieurs équipes essayent à l’heure actuelle de reproduire ces excellents résultats. D’autre part, la limitation des pancréas pose clairement la nécessité d’aborder de nouvelles stratégies avec des cellules souches ou des lignées de cellules béta modifiées, la voie des îlots xénogéniques étant pour l’instant freinée du fait des risques immunologiques et sanitaires.  Des points sont encore pour l’instant en discussion. Les critères d’inclusion des patients candidats à une thérapie cellulaire doivent intégrer un ratio bénéfices/ inconvénients qu’il convient de toujours garder à l’esprit dans ce contexte de maladie chronique avec un traitement contraignant.

BIBLIOGHAPHIE

Brendel M, Hering B, Schultz A, Bretzel R, International islet tranplant registry report. Giessen Germany : university of Giessen, 1999 : 1-20

Kenyon NS, Ranuncoli A, Masetti M, Chatzipetrou M, Ricordi C, Islet transplantation: present and future perspectives. Diabetes Metabol Rev 1998, 30: 647

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