ABSTRACTS DES JDHD 2001
Nouvelles pistes dans l'étude de la lipolyse adipocytaire chez l'homme
Dominique Langin, directeur de recherche à l'Inserm
INSERM unité 317, Institut Louis Bugnard, Hôpital Rangueil, Université Paul Sabatier, Toulouse, France
RESUME
En situation de déficit énergétique, la mobilisation des triglycérides du tissu adipeux joue un rôle essentiel dans l’approvisionnement des tissus de l’organisme en acides gras non-estérifiés (NEFA). Une altération de la capacité lipolytique du tissu adipeux pourrait être un élément qui prédispose à l’obésité. D’autre part, des concentrations élevées d’acides gras libres résultant d’une masse de tissu adipeux importante et d’un défaut d’utilisation par le muscle et le foie peuvent contribuer au développement des complications métaboliques associées à l’obésité comme le syndrome d’insulinorésistance, en particulier chez les sujets présentant une obésité abdominale.
Schéma actualisé de l’activation de la lipolyse adipocytaire
Chez l’homme, les catécholamines (adrénaline et noradrénaline) et l’insuline sont les principaux régulateurs de la cascade lipolytique. Le point de jonction des voies de transduction est l’AMP cyclique (cAMP). Les catécholamines agissent par deux types de récepteurs. Chez l’homme, les effets stimulants sont relayés par les récepteurs b1- et b2-adrénergiques (AR). Le rôle du récepteur b3-adrénergique semble négligeable dans le tissu adipeux sous-cutané. Le récepteur a2-adrénergique relaie l’effet inhibiteur des catécholamines. L’effet lipolytique des catécholamines résulte donc de la balance fonctionnelle entre récepteurs activateurs et inhibiteurs. L’effet antilipolytique de l’insuline est du à une cascade de réaction qui implique les IRS (insulin receptor substrate), la phosphatidylinositol-3-phosphate kinase (PI3-K) et la protéine kinase B (PKB) et débouche sur l’activation de la phosphodiestérase 3 B (PDE3B) qui catalyse l’hydrolyse du cAMP en 5’AMP.
La lipase hormono-sensible (LHS) est sous le contrôle des taux intracellulaires de cAMP et de la phosphorylation par la protéine kinase A (PKA). In vivo, une étape cruciale de l’activation lipolytique semble être la translocation de la LHS d’un compartiment cytosolique vers la surface de la gouttelette lipidique. Ce processus d’activation fait vraisemblablement intervenir d’autres protéines qui ne sont pas directement impliquées dans le processus catalytique. Les périlipines couvrent les gouttelettes lipidiques de l’adipocyte et empèchent l’hydrolyse des lipides en bloquant l’accès des lipases à leurs substrats. Durant la lipolyse, la phosphorylation des périlipines entraînerait un remodelage de la surface de la gouttelette qui permettrait l’accès de la LHS. La liaison de l’ALBP (adipocyte lipid binding protein) à la LHS permet d’éviter une accumulation locale d’acides gras issus de la lipolyse et de favoriser leur exportation vers l’extérieur de la cellule.
Une nouvelle voie d’activation de la lipolyse a récemment été caractérisée au laboratoire. L’ANP (atrial natriuretic peptide), le BNP (brain natriuretic peptide) et le CNP (C-type natriuretic peptide) stimulent la lipolyse avec un ordre de potentialité (ANP>BNP>CNP) qui suggère l’implication d’un récepteur aux peptides natriurétiques de type A. L’activation du récepteur est associée à une augmentation des taux intracellulaires de cGMP. La PDE3B et l’adénylyl cyclase (AC) ne sont pas impliquées dans la voie de transduction. Par contre, la LHS est phosphorylée en réponse à l’ANP vraisemblablement par la protéine kinase G (PKG).
Régulation de l’expression de la LHS et lipolyse adipocytaire chez l’homme
Dans les adipocytes sous-cutanés humains, une forte corrélation est observée entre les niveaux d’ARNm et de protéines LHS et la lipolyse maximale stimulée par les catécholamines. Par ailleurs, de nombreuses études cliniques montrent que les variations d’expression de la lipolyse dans les situations physiologiques et pathologiques s’accompagnent de variations concomitantes du niveau d’expression de l’enzyme. Une altération de l'expression de la LHS associée à une baisse de la capacité lipolytique des adipocytes pourrait constituer une perturbation précoce du métabolisme chez les sujets ayant une tendance familiale à l'obésité. Une étude récente portant sur des sujets de corpulence variable a révélé qu'une faible capacité lipolytique due à une faible expression de la LHS était associée à l'obésité. A l’issue d’un régime à très basses calories (very-low-calorie diet, VLCD), la lipolyse de base (en absence d'agonistes) des cellules adipeuses est doublée. Cette augmentation est associée à un doublement de la quantité de LHS.
Facteurs contrôlant l’expression de la LHS
Un traitement des cellules adipocytaires par un analogue stable du cAMP ou un ester de phorbol activateur de la protéine kinase C entraîne une diminution des taux d'ARNm et de l'activité enzymatique de la LHS. L'effet du cAMP pourrait constituer une réaction adaptative de la cellule adipeuse à un stimulus catécholaminergique de longue durée pour prévenir une déplétion totale de la réserve de triglycérides. Nous avons également étudié l'effet des nutriments sur l'expression de la LHS. Les taux d'ARNm et de l'activité enzymatique de la LHS sont augmentés lorsque les concentrations en glucose du milieu de culture sont élevées. En revanche, les acides gras qui sont des modulateurs de l'expression de nombreux gènes dans l'adipocyte n'ont pas d'effet sur l'expression de la LHS dans ce modèle. Ces données suggèrent que, lors de situations d’hyperglycémie prolongée, la lipolyse adipocytaire et l’expression de la LHS puissent être modifiées.
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